Đa Minh Nguyễn Văn Mạnh được truyền chức linh mục ngày 29 tháng 5 năm 1994, là thành viên của linh mục đoàn Giáo phận Đà Lạt. Nghi thức truyền chức cử hành bởi giám mục Giáo phận Đà Lạt Bartôlômêô Nguyễn Sơn Lâm. Cùng truyền chức với ông trong cùng buổi lễ này còn có tân linh mục Giuse Trần Văn Chiến.[12]

Tân linh mục được cử làm linh mục phó giáo xứ Tân Hóa, Bảo Lộc. Giáo xứ Tân Hòa là một giáo xứ "toàn tòng" - tức phần đông là giáo dân Công giáo và gồm ba họ lẻ: một họ gồm toàn người dân tộc thiểu số, một họ đa số là những người gốc Bắc di cư vào sau 1975 và một họ khác ở mặt đường lộ và nhiều người làm thương nghiệp. Giám mục Mạnh cho rằng giáo xứ này giúp ông có nhiều kinh nghiệm cả về mục vụ và truyền giáo.[11]

Sau 9 năm làm linh mục phó tại giáo xứ Tân Hóa, Bảo Lộc, ông du học Roma từ năm 2003 đến năm 2009.[5] Trong quá trình xúc tiến hồ sơ du học, linh mục Nguyễn Văn Mạnh trình bày cùng giám mục Giáo phận Đà Lạt Phêrô Nguyễn Văn Nhơn về căn bệnh mắt bị lóa ánh sáng của mình. Triệu chứng bệnh là khi tập trung vào trang sách, chỉ vài phút sau đó thì hai mắt đều bị lóa và trang sách trở thành vùng sáng mà ông không thể đọc được. Giám mục Nhơn đề nghị linh mục Mạnh chữa bệnh và khích lệ linh mục này. Linh mục Mạnh cho biết từ khi ông sang Roma thì các triệu chứng bệnh kia không còn nữa, ông cũng không rõ lý do.[11] Linh mục Mạnh trở về Việt Nam với học vị Tiến sĩ Giáo luật của Đại học Giáo hoàng Urbaniana thuộc Bộ truyền giáo. Sau khi về Việt Nam, ông được cử làm Đại diện Tư pháp của Giáo phận Đà Lạt.[5]

Trong hai ngày 23 và 24 tháng 11 năm 2015, các linh mục Đại diện tư pháp hoặc làm việc cho Tòa án Hôn phối Giáo hội trong Giáo tỉnh Sài Gòn đến học tập Tự sắc Mitis Iudex Dominus Iesus của Giáo hoàng Phanxicô tại Trung tâm Mục vụ Tổng giáo phận Sài Gòn. Linh mục Nguyễn Văn Mạnh đã đến tham gia các buổi học này.[13] Bốn tháng sau đó, ngày 22 và 23 tháng 2 năm 2016, linh mục Mạnh trình bày phần Giới thiệu bản dịch Tự sắc "Mitis Iudex Dominus Iesus" trong các buổi học tiếp theo về Tự sắc Mitis Iudex Dominus Iesus.[14]

Tháng 11 năm 2016, linh mục Đa Minh Mạnh đại diện giám mục Vũ Huy Chương tham gia khóa tập huấn do Tòa Thượng thẩm Rota tổ chức về thủ tục mới để xem xét tuyên bố hôn nhân vô hiệu.[15]